Hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların keşfi ve pazara getirilmesi teknolojide gerçekleşen büyük gelişmelere rağmen oldukça pahalı, zahmetli ve riskli bir iş olmaya devam ediyor. Özetle ilaç geliştirme süreci zor ve masraflı.

Geleneksel ilaç keşfi ile ilaç fikrinin doğup, insanlara ulaşması uzun sürüyor, kimi zaman 10-15 yıl ve başarı oranı için ortalama yüzde 2,01 oranı veriliyor.

Koşullar böyle olunca, ilaç geliştirme sürecine alternatif olarak yeni yaklaşımlar denenmesi hani neredeyse bir zorunluluk olarak ortaya çıkıyor.

Konuyu araştırırken eczacılık camiasının yakından tanıdığı Beşir Sefa Mumay’ın kurucuları arasında yer aldığı pharmaino.com sitesinde, Ecz. Hazal Ulu tarafından yazılmış makaleye rastladık.

Makale “İlaçların yeniden konumlandırılmasında yapay zeka” başlığını taşıyor. Makalenin geniş bir özetini altta sunuyoruz. Yazının sonunda sunduğumuz tabloyu da ilginç bulacağınızı umuyoruz.

İlaçların yeniden konumlandırılmasında yapay zeka

Geleneksel ilaç keşif süreci

Hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların keşfi ve pazara getirilmesi teknolojide gerçekleşen büyük gelişmelere rağmen oldukça pahalı, zahmetli ve riskli bir iş olmaya devam etmektedir. Geleneksel olarak ilaç keşfi dört ana başlıktan oluşur. Bunlar sırasıyla keşif ve araştırma, preklinik çalışmalar, klinik çalışmalar ve tedavi onayı basamaklarıdır. Bu basamaklar her ne kadar yazı ile yazıldığında kısa bir süreç gibi görünse de oldukça çetrefilli aşamalardır. Her bir basamakta yapılan çalışmalar sonucunda bir sonraki basamağa uzun bir zaman ve büyük bir maliyet ile geçilir. Geleneksel ilaç keşfi ile ilaç fikrinin doğup, insanlara ulaşması yaklaşık olarak 10-15 yıl sürer ve ortalama %2,01 başarı oranına sahiptir.

Geliştirilmesi düşünen ilacın toksik etkilerinin saptanması ya da etkin bulunmaması, tedavi için onaylanma oranlarını azaltmaktadır. Faz I klinik araştırmalardaki bileşiklerin sadece %10’unun onaylandığı, diğer bileşiklerin ise etkisiz bulunduğu veya advers ilaç reaksiyonları nedeniyle başarısız olduğu bildirilmiştir. İlaç pazarının daha düşük maliyet ile daha çok hastaya ilaç sağlayabilmek için yeni fikirlere ve yenilikçi yaklaşımlara ihtiyacı vardır.

İlaçların yeniden konumlandırılması yaklaşımı

Yukarıda bahsettiğim zorlu ilaç geliştirme sürecine alternatif olarak yeni yaklaşımlar denenmektedir. Bunlardan biri, ilaçların yeniden konumlandırılmasıdır.

Bu kavram, ilaçların orijinal tıbbi endikasyonlarının kapsamı dışındaki yeni kullanımlarının belirlenmesi yaklaşımıdır. Bu yaklaşımla bir ilacın yeni bir hedefinin tanımlanmasında, biyoinformatik ve kemoinformatik araçlar, biyolojik ve kimyasal bilgilerin erişilebildiği veri tabanları ve in silico ilaç tasarımı önemli rol oynamaktadır.
Bu yaklaşımda; onaylanmış, geri çekilmiş, arşivlenmiş, klinik faz çalışmaları yürütülmekte olan ilaçlar/bileşikler kullanılabilir.

İlaçların yeniden konumlandırılması; ilacın moleküler keşfi ve sentezinin yapılmış olması, fizikokimyasal özelliklerinin optimize edilmiş olması, formülasyonlarının hazırlanmış olması, faz I aşamalarını geçmiş olması, bu nedenle etkinlik ve güvenlik profillerinin biliniyor olması nedenleri ile geleneksel ilaç geliştirilmesine kıyasla zaman, maliyet ve başarı açısından avantajlıdır.

İlaç yeniden konumlandırma yaklaşımı geleneksel ilaç geliştirmeye göre daha az risk içermekte, maliyet avantajı sağlamakta ve kısa sürede tamamlanabilmektedir. Bu yaklaşımda başarısızlık riskinin daha düşük olmasının sebebi, ilk endikasyonu için bir ilacın, preklinik modellerde ve klinik faz çalışmalarında güvenli olduğunun tespit edilmesi, başka bir ifade ile, erken aşamaların tamamlanmış olmasıdır. İlaç formülasyonlarının hazır olması, ayrıca, preklinik ve klinik çalışmalarla etkinlik ve uygun ilaç uygulama yolu gibi verilerin önceden biliniyor olması, ilaç geliştirme sürecini kısaltmakta ve maliyetini daha uygun hale getirmektedir. Yeniden konumlandırma yaklaşımının maliyet açısından sunduğu kazanç ise özellikle preklinik, faz I ve II aşamalarında ortaya çıkmakta, faz III maliyetleri de novo ilaç geliştirmeye yakın olmaktadır. İlaç yeniden konumlandırma yaklaşımı ile maliyetin ortalama olarak 300 milyon USD’ye düşeceği tahmin edilmektedir.

İlaçların yeniden konumlandırılması yaklaşımı çoğu zaman ilaçların yan etkileri nedeniyle tesadüfen ortaya çıkmış bir yaklaşımdır.

Örneğin ülser tedavisi için etkinliği araştırılan minoksidil, hayvan deneyleri esnasında kan basıncında uzun süreli düşüşe sebep olduğu fark edilmiş ve antihipertansif ilaç olarak etkinliğinin saptanması için klinik çalışmalara başlanmıştır. Antihipertansif etkisi araştırılırken klinik çalışmalarda saç dökülmesini de önlediği görülmüştür. Bu nedenle minoxidil, FDA tarafından 1979 yılında antihipertansiyon, 1988 yılında ise androjenik alopesi tedavisi için onaylanmıştır.

İlaçların yeniden konumlandırılması yaklaşımının temeli

İlaç yeniden konumlandırma yaklaşımının temeli Swanson’ın ABC modelini esas almaktadır. Swanson’un ABC modeli, ilaçlar ve ilaç hedefleri veya ilaçlar vehastalıklar arasındaki gizli bağlantıları ortaya çıkarmaya çalışan bir modeldir. Bu modele göre, A – B ve B – C arasındaki bağlantılar kanıtlanmış ise, henüz ortaya çıkmamış olsa bile A – C arasında muhtemelen doğrudan bir bağlantı olabileceği varsayılmaktadır. Hastalıklar açısından bu model değerlendirildiğinde; hastalık 1 ile hastalık 2 arasında doğrudan bir bağlantı olması durumunda, hastalık 2’nin tedavisinde kullanılan bir ilacın hastalık 1’in tedavisi için de kullanılabileceği varsayılmaktadır. İlaç 2 ve protein 2 arasındaki olası bağlantı, ilaç 2 ve ilaç 3 arasındaki bilinen bağlantıdan, moleküler kenetlenme ya da kemoinformatik araçlardan yararlanılarak ortaya çıkarılabilir. Aynı gizli bağlantı, protein 1 ve protein 2’nin biyoinformatik araçlarla analizi sonucunda ortaya çıkabilmektedir.

Yapay zeka ile ilaç keşfini yeniden keşfetmek

İlaçların yeniden konumlandırılması için deneysel ve hesaplamalı yaklaşımlar bulunmaktadır. Bir ilaç molekülünün işe yaraması için hastalık proteinine yapışması ve onu etkisiz hale getirmesi gerekmektedir. Aynı ilaç molekülü bu işlevini yerine getirirken sağlığımız için önemli olan diğer proteinlerle bir reaksiyona girmemeli, onlara zarar vermemelidir. İlaçların bu etkileşimi fiziksel olarak deneysel yöntemler ile denenebilir, moleküllerin hangi proteinlere etkileşime girdiği test edilebilir.

Deneysel yöntemler her zaman kesin sonuç veren yöntemlerdir. Bir ilaç için deney yapıldıktan sonra yeniden konumlandırılıp konumladırılamayacağı sonucu kesindir, fakat milyonlarca ilacın birçok farklı hastalık üzerinde deneysel olarak etkilerini gözlemlemek, maddi ve zaman açısından neredeyse imkânsızdır. Bu aşamada hesaplamalı yöntemler yeniden konumlandırılabilme potansiyeli en yüksek ilaç-hastalık ikililerini bize sunabilir. Hesaplamalı yöntemlerin son zamanlarda artışıyla birlikte, veri madenciliği tabanlı, makine öğrenmesi tabanlı, ağ tabanlı vb. şeklinde bu yöntemler kullanılan metoda göre sınıflandırılabilir.

Fiziksel dünyada test edildiğinde zahmetli, pahalı, zor ve zaman alıcı olan bu deneme işlemlerini yapay zeka bir sınıflandırma problemi olarak çözebilir. Yaptığı sınıflandırma temel olarak düşünüldüğünde çok basit bir sorudan oluşur. “Keşfedilen molekül hastalık yapıcı proteine yapışır mı?” Yapay zekanın cevap olarak bize verdiği “evet” veya “hayır” elemesine göre bir sınıflandırılma yapılır. Ardından yapay zeka bu elemeden geçen proteinlerin yapısını ve molekülün yapısını birbirine uyup uymadıklarını görmek için inceler. Bugün piyasada bulunan milyarlarca bileşiği kısa bir sürede tarayabilir ve fiziksel olarak test edilmeye değer moleküllerin kısa bir listesini çıkarabilir. Ve bu bahsedilen işlemler yapay zekanın alt grupları ile yapılır.

Prof. Dr. Serdar Durdağı ve Covit-19 tedavisi için yeniden konumlandırma çalışması

TÜBİTAK COVID-19 Türkiye Platformu bünyesinde Bahçeşehir Üniversitesi ve İstanbul Medipol Üniversitesi tarafından ortak yürütülen projede, ilaçların yeniden konumlandırma yaklaşımları ile farklı bir hastalığa karşı kullanılan bir ilacın Covid-19 tedavisinde kullanılabileceği yapılan çalışmalar sonucunda belirlendi. Faz-2 çalışmalarının başlatıldığı projede, preklinik çalışmalar, astımın idame tedavisinde kullanılan Montelukast adlı molekülün virüsün hücre içine girmesini ve hücre içinde üremesini engellediğini kanıtladı.

Proje kapsamında Bahçeşehir Üniversitesi laboratuvarlarında sanal tarama ve moleküler modelleme çalışmaları için geliştirilen özel bir bilgisayar algoritması ile 15 binden fazla molekül tarandı. Bu tarama sonucunda tedavide etkinlik gösterebileceği belirlenen 25 moleküle biyolojik testler uygulandı. Montelukast molekülünün SARS-CoV-2 üzerinde etkili olduğu belirlendi. Montelukast üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda virüsün hücreye girmesini ve hücre içinde üremesini engellediği sonucuna ulaşıldı.

İlaç yeniden kullanım yaklaşımının ilaç geliştirme maliyetlerini ve süresini önemli ölçüde azalttığını vurgulayan Durdağı, şöyle devam etti: “İlaç yeniden kullanım çalışmalarında ele alınan moleküller, daha önce farklı hastalıklara karşı klinik öncesi ve klinik faz çalışmalarından geçtikleri ve iyi tanımlanmış profilleri olduğu ve bu nedenle acil hastalık durumları veya salgınlar durumunda mükemmel adaylar oldukları için uzun vadeli klinik öncesi çalışmalar gerektirmez. Bu nedenle Faz-2’ye çok hızlı bir şekilde ulaşıldı.”

İlaçların Yeniden Konumlandırılması Yaklaşımı ile Bulunan Yeni Endikasyon Örnekleri tablosu

https://pharmaino.com/ilaclarin-yeniden-konumlandirilmasinda-yapay-zeka/